Bueno, no sé si es tooodo lo que podrías haber querido saber, pero para empezar te va a servir.

Este artículo está dirigido a personas con alguna formación en bioquímica y fisiología.

El material es de mi autoría, con lo cual, si lo vas a utilizar, agradecería que lo cites acreditando el autor y la página web (Ramiro Ferrando – https://piensoluegocomo.com/)

 

Introducción.

El consumo de bebidas alcohólicas en las sociedades actuales forma parte no sólo de una costumbre enormemente extendida, sino de un fenómeno de con enormes implicancias socioculturales, históricas, económicas e incluso sanitarias.

El etanol es el principal alcohol presente en estas bebidas y es la molécula responsable de muchos de sus efectos metabólicos y fisiológicos.

La propuesta de este trabajo es abordar las nociones básicas sobre algunos de los efectos metabólicos derivados de su consumo.

Se comentará primeramente lo que respecta a la absorción y la distribución, para luego entrar de lleno en las rutas metabólicas responsables de su eliminación.

Además, se analizarán las implicancias sobre el metabolismo intermediario, las cuales son considerables y merecen atención.

Finalmente, dada la enorme complejidad de los mecanismos moleculares involucrados, se introducirán algunos conceptos relacionados con la expresión génica que son importantes para tener una visión un poco más profunda del tema.

Absorción

La absorción del etanol en los seres humanos comprende toda la mucosa del tubo digestivo: boca, esófago, estómago e intestino (1)⁠. El mayor porcentaje de absorción, sin embargo, se da en el intestino, donde el tiempo de permanencia es mayor, y lás células están especializadas en tareas absortivas. Al no ser un compuesto ionizable, además, ninguno de los cambios en el pH observados a lo largo del tubo digestivo, modifica su absorción (2)⁠. Por su peso molecular y solubilidad, el etanol atraviesa las membranas biológicas por difusión simple.

Existen, sin embargo, varios factores que modifican su absorción, a saber:

-Concentración de la bebida alcohólica ingerida:

Dado que el alcohol atraviesa las membranas a favor de gradiente de concentración, mientras mientras mayor sea este gradiente, mayor velocidad, y por lo tanto, mayor magnitud de absorción habrá. Sin embargo, la curva de absorción refleja un comportamiento en forma de U invertida, mostrando un máximo de absorción cuando la bebida ingerida tiene una graduación aproximada de 40 grados. (2)⁠

-Tiempo de permanencia gástrica:

Es el factor más relevante a la hora de analizar aquellas situaciones que modifican la absorción. A mayor tiempo de permanencia gástrica del etanol, menor será la cantidad absorbida a plasma (2)⁠ . Esta situación, en apariencia contraintuitiva tiene su explicación en el hecho de que la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) gástrica tiene más tiempo para metabolizar el alcohol. El funcionamiento de esta enzima se desarrollará más adelante.

Asimismo, factores que alteren la permanencia gástrica de alcohol como el consumo concomitante de alimentos, e incluso las características propias de cada alimento en relación al vaciado gástrico, también están incluidos en este apartado.

-Diferencias genéticas en relación a la ADH gástrica:

Estas diferencias atribuidas a polimorfismos implican generalmente, una ADH más funcional en hombres que en mujeres, lograndose de tal modo una menor absorción de alcohol en los primeros. Otros polimorfismos pueden hallarse entre diferentes razas o etnias, dándose el fenómeno de que la ADH gástrica de los asiáticos es menos funcional que la de caucásicos, por lo que estos últimos absorben menos alcohol.

-Integridad de la mucosa gástrica:

El alcohol tiene propiedades irritantes y lesivas sobre la mucosa que pueden originar problemas en la integridad de la mucosa en bebedores crónicos. Asimismo, cualquier patología o fármaco que resulte en un daño a la mucosa, aumentará la absorción de alcohol a nivel intestinal, pues disminuirá de manera considerable la actividad de ADH gástrica (3).⁠⁠

Distribución

Si bien el etanol es una molécula anfipática, posee una solubulidad 30 veces mayor en agua que en lípidos, por lo que su transporte plasmático y tisular es muy similar al del agua (2)⁠⁠. La significancia en términos fisiológicos radica en que es una molécula que circula libremente en plasma, pero a su vez atraviesa las membranas celulares con gran facilidad. Sin embargo, y a pesar de su amplia distribución en el organismo, el etanol no puede ser almacenado, requiriéndose para ello, una efectiva eliminación (3)⁠.

Otra cuestión importante en relación a la distribución está relacionada con la cantidad de agua corporal, tanto relativa como absoluta. Dado que el etanol se diluye con gran facilidad en los líquidos corporales, se puede saber que existirá, a misma cantidad de etanol absorbido, una mayor concentración circulante mientras menos agua corporal total haya para diluirlo. De este modo, podrá encontrarse una mayor concentración de alcohol, en términos generales, en mujeres que en hombres, dada su mayor adiposidad relativa. Del mismo modo en individuos del mismo sexo y del mismo peso, presentará mayor concentración de alcohol en sangre aquel individuo que posea una adiposidad relativa mayor (2)⁠.

Metabolismo

Como se mencionaba en el apartado anterior, el etanol, dada su toxicidad y su carácter de xenobiótico, debe ser eliminado de circulación. La principal ruta metabólica destinada a este fin es su oxidación citosólica por la enzima Alcohol deshidrogenasa (ADH). Existen también otros sistemas oxidativos como el sistema microsomal de oxidación del etanol (MEOS) y el de la catalasa-peroxidasa.

Asimismo, aparecen vías metabólicas no oxidativas tales como la esterificación con ácidos grasos o la glucuronoconjugación, ambas de muy poca relevancia fisiológica. De hecho, estas dos vías, sumadas a la eliminación del etanol por orina, sudor y aliento, representan no más de entre un 6-10% en el análisis global del proceso (4)⁠.

Por lo tanto, evidentemente, la mayor parte del metabolismo del alcohol es mediante su oxidación.

Alcohol deshidrogenesa (ADH).

Como su nombre lo indica, es una enzima inespecífica y oxida, además otros alcoholes primarios y secundarios que pueden ingerirse con la dieta, o bien, que son producidos como resultado del metabolismo de la microbiota intestinal. La ADH tiene a NAD como cofactor aceptor de los equivalentes de reducción.

Es una enzima dimérica, de presencia ubicua en el organismo humano, de localización citosólica, con subunidades cuya síntesis está originada en varios genes y alelos, que terminan por generar diferentes subtipos de enzimas (2)⁠. La gran multiplicidad de isoformas afectan las variables funcionales del Km y de Vmax, provocando así grandes diferencias en su actividad metabólica.

Algunas de las isoformas de ADH pueden verse en la siguiente tabla (4)⁠ :

2

Tabla I. Fuente: (4)⁠

La variedad de isoenzimas tiene una especial relevancia en lo que respecta a la ubicación tisular. Así, existen tejidos más especializados que otros en el metabolismo del alcohol.

ADH gástrica.

Por cuestiones anatómicas, la alcohol deshidrogenasa gástrica es la primera enzima relevante en metabolizar el alcohol ingerido.

Es una enzima con un Km relativamente alto, motivo por el cual, su importancia metabólica es menor en comparación a, por ejemplo, la isoforma hepática. Además, depende fundamentalmente de la magnitud de absorción gástrica de alcohol, la cual está sujeta a la permanencia del mismo en esta cavidad.

La reacción que cataliza es la oxidación del etanol, que se convierte en acetaldehído. El metabolismo del acetaldehído se analizará más adelante.

Al evitar que la molécula de etanol llegue plasma como tal, se dice que realiza un metabolismo de primer paso. De este modo, a mayor actividad de la ADH gástrica, menor será la alcoholemia tras una ingesta, cuestión que ya se mencionó y que es el motivo de que las mujeres absorban más alcohol que los hombres. (3)⁠

En el hombre, la participación de la ADH gástrica en el porcentaje total de la actividad metabólica del alcohol podría alcanzar un 30%, mientras que en mujeres, no superaría el 10% (1). Esta diferencia radica en la menor expresión de ADH gástrica en mujeres en comparación con la de hombres.

La capacidad oxidativa a este nivel disminuye en el alcoholismo crónico, debido probablemente, a la lesión de la mucosa gástrica. (4)⁠

Vale mencionar que también existe un metabolismo de primer paso a nivel intestinal, pero este no es tan relevante como en el estómago.

Alcohol deshidrogenasa hepática.

En lo que respecta al metabolismo del etanol, esta enzima constituye la principal vía de oxidativa, especialmente ante concentraciones de alcohol de bajas a moderadas. (5)⁠

Reacción catalizada.

La reacción catalizada por la ADH (en cualquiera de sus isoformas) es la oxidación del etanol. La enzima utilizada NAD como cofactor, que recibe los equivalentes de reducción. Así, el producto de la reacción es la formación de acetaldehído y NADH.

La reacción puede observarse en el gráfico 1.

Polimorfismos genéticos

De las isoformas mencionadas, las ADH de la clase I han sido las más estudiadas, pues son las responsables de la mayor parte del metabolismo del alcohol en humanos. (4)⁠

De los genes ADH1, ADH2 y ADH3, que son los que codifican para las ADH de clase I, el polimorfismo de los dos últimos da lugar a diferentes alelos que pueden codificar para isoenzimas con una diferencia de actividad entre ellas de una magnitud de 30 veces (4)⁠. Esto es muy relevante en términos de la capacidad para metabolizar el alcohol.

Es habitual en individuos de origen asiático la presencia de isoenzimas de máyor actividad en comparación a caucásicos, lo que se traduce en una gran velocidad para metabolizar el alcohol. Este evento, que parecería ser positivo para estos individuos, en realidad no lo es, pues aumenta en ellos muy rápidamente la concentración de acetaldehído, que como se analizará más adelante, es incluso más tóxico que el etanol (4).

Metanol: un alcohol con elevada toxicidad.

Es interesante mencionar al metanol, ….. también presente en bajas concentraciones en bebidas alcohólicas y cuyo metabolismo también está a cargo de la ADH. La particularidad es que los metabolitos resultantes de esta reacción son el ácido fórmico y el formaldehído, compuestos altamente tóxicos y, al igual que el acetaldehído, relacionados con algunos de los síntomas de la “resaca”.(6)⁠

La ADH tiene una mayor afinidad por el etanol que por el metanol, motivo por el cual, el metabolismo de este último se postergará hasta que se haya metabolizado la mayor parte del primero. Esto significa que ante consumos relativamente altos de bebidas alcohólicas, el metanol podrá permanecer en circulación un tiempo considerable, y por tanto, los efectos deletéreos de su metabolismos podrán aparecer muchas horas después de la ingesta en cuestión. De hecho, se estima que la costumbre de consumir bebidas alcohólicas para aminorar los síntomas de la resaca, podría tener su base fisiológica en la postergación del metabolismo del metanol. (6)

Como se mencionaba previamente, la ADH puede es la vía principal de oxidacion del etanol, pero cuando la ingesta de alcohol es de moderada a intensa, otros dos sistemas cobran especial importancia.

Sistema microsomal de oxidación del etanol (MEOS)

Este sistema está formado por un conjunto de enzimas pertenecientes a la familia de los citocromos: la citocromos P450, la citocromos C NADPH reductasa, y por un complejo con actividad NADPH oxidasa.(4)⁠

La subfamilia de los citocromos conocida como P450 está relacionada con la catálisis en reacciones oxidativas de compuestos tales como esteroides, ácidos grasos, y numeros xenobióticos. Existen numerosos subtipos de citocromos P450, siendo aquellos inducidos por el etanol, el denominado CYP2E1

Los niveles más altos de citocromos P450 pueden hallarse en células hepáticas, particularmente en una zona del retículo endoplásmico conocida como microsomas. (3)⁠

Siendo su Km mayor al de la ADH, cuando hay bajas concentraciones de alcohol, este sistema participa en la oxidación de aproximadamente el 10% de su metabolismo en el hígado. Sin embargo, a medida que estas concentraciones aumentan, el rol del sistema MEOS se vuelve de mayor relevancia, alcanzando incluso un 22% del total del metabolismo hepático en alcohólicos crónicos. (5)⁠ De hecho, en este tipo de alcohólicos, este sistema está inducido de manera notoria, a causa, principalmente de mecanismos moleculares que evitan su degradación por el proteosoma (3)⁠.

La reacción se puede apreciar en el gráfico 1.

Sistema de la catalasa-peroxidasa

La catalasa es una hemoproteína tetramética de ubicación peroxisomal. Su actividad fisiológica habitual es básicamente antioxidante, catalizando la remoción de peróxido de hidrógeno (H2O2). En lo que respecta a la oxidación del etanol, la catalasa actúa como peroxidasa, utilizando el H2O2 de producido en otras reacciones intracelulares para oxidar al etanol, produciendo acetaldehído. (4)⁠

La reacción se puede apreciar en el gráfico 1.

1

Gráfico 1. Fuente (7)

Ahora bien, habiendo oxidado el etanol, nos encontramos con un metabolito llamado acetaldehído.

Acetaldehído deshidrogenasa (ALDH).

La ALDH es una enzima tetramérica encargada de oxidar del acetaldehído a acetato, pudiendo también oxidar otros aldehídos tanto alifáticos como aromáticos. (5)⁠

Existen varias isoformas no sólo en los diferentes tejidos, sino incluso en diferentes sitios de una misma célula. De ese modo, se puede encontrar una isoforma mitocondrial, otra citosólica, y otra peroxisomal. De éstas, las más importantes son las dos primeras, denominándose por convención ALDH1 a la forma citosólica y ALDH2 a la forma mitocondrial. En términos generales , la isoforma mitocondrial, al tener el Km más bajo, parece ser la más activa.(3)⁠

El acetaldehído también puede ser oxidado por aldehído oxidasa, xantino oxidasa, y CYP2E1. Sin embargo, la significancia metabólica de estas vías es despreciable cuantitativamente (3)⁠.

La reacción catalizada por la ALDH se puede observar en el gráfico 1.

Toxicidad del acetaldehído.

El acetaldehído tiene la particularidad de ser incluso más tóxico que el mismo etanol. Es un compuesto altamente reactivo que puede interactuar con grupos tioles y grupos amino de aminoácidos. La formación de aductos con proteínas podría causar inhibición en la función de la proteína y/o incluso provocar una respuesta inmune (3)⁠.

Está bien establecida la relación entre el acetaldehído y sintomatologías como la migraña, naúseas, taquicardia (6)⁠. De hecho, algunos de los fármacos que se utilizan en alcohólicos crónicos para evitar el consumo de etanol, como disulfirán o la cianamida, apuntan a inhibir a la ALDH, logrando que este metabolito permanezca más tiempo en circulación y genere así, importantes migrañas. (8)⁠

La rápida eliminación del aldehído es importante para minimizar sus efectos tóxicos, así como también para permitir la continuación del metabolismo del etanol, derivando el mismo acetaldehído hacia otra vía, para no provocar una inhibición por producto. (3)⁠

Más adelante se hará foco en algunos de los factores con los cuales interacciona y que determinan gran parte de su toxicidad.

Polimorfismos genéticos

Se han aislado doce genes que codifican para la la ALDH en humanos (4), y que dan lugar a diferentes isoenzimas, con diferentes Km y Vmax, ergo, con diferente nivel de actividad.

Una variante en un alelo de la ALDH2 genera una variación de aminoácidos (ácido glutámico por lisina) en la posición 487 de una de las cadenas polipeptídicas de la enzima, que anula la capacidad catalítica. (4)⁠

Esta mutación puede hallarse en aproximadamente el 50% de las razas orientales, generando en los mismos, enormes dificultades para metabolizar el acetaldehído. Incluso, son apreciables a la vista ciertos síntomas de esta condición, generandose en estos individuos una reacción de “flushing” (enrojecimiento) y una sensación de malestar general, tras una ingesta de etanol. (4)⁠

Destino del acetato.

El acetato resultante de la oxidación del acetaldehído será rápidamente convertido a acetilCoA, el cual será derivado hacia el ciclo de Krebs para ser completamente oxidado, o bien, será derivado, previa formación de citrato, para la síntesis de ácidos grasos.

Consumo de etanol y efectos sobre el metabolismo intermedio.

Es sabido que 1g de etanol aporta la nada despreciable cantidad de 7 kcal (1)⁠.

Es interesante, para comprender el aporte energético, analizar las reacciones químicas que tienen lugar en su metabolismo.

Sin embargo, previamente es útil realizar un breve repaso del papel de las enzimas relacionadas con el metabolismo de los lípidos.

-Acetil CoA carboxilasa (ACC): cataliza la reacción de carboxilación que transforma a acetilCoA en malonylCoA, el cual es sutrato de la AGS.

-Ácido graso sintasa: cataliza la reacción de síntesis de ácidos grasos a partir de acetilCoA y malonylCoA, utilizando NADPH como donante de equivalentes de reducción.

-Citrato liasa: cataliza la separación del citrato citosólico en acetylCoA y oxalacetato. Esto provee a la AGS de sustrato para sintetizar ácidos grasos.

-Enzima málica (ME): cataliza la descarboxilación oxidativa de malato que se transforma en piruvato. Al utilizar NADP como cofactor aceptor de los equivalentes de reducción, esta enzima puede ser considerada como la gran proveedora de NADPH (la otra es la ruta de las pentosas fosfato) para las reacciones de síntesis catalizadas por la AGS.

-Glicerofosfato-acil transferasa (GPAT): cataliza la esterificación del glicerol con ácidos grasos, que tras algunas reacciones más, se convertirá en un triglicérido.

-Carnitina-palmitoil transferasa 1 (CPT-1): cataliza la unión de un acilCoA a una molécula de carnitina, lo que permite su transporte hacia el interior de la mitocondria para realizar la betaoxidación del acilo.

-MalonylCoA descarboxilasa (MCD): cataliza la descarboxilación del malonyl, reduciendo su disponibilidad para la biosíntesis de ácidos grasos.

Como producto de las reacciones de oxidación del etanol y del acetaldehído, se produce una gran cantidad de cofactores reducidos NADH, dado que, como ya se vio, tanto la ADH como la ALDH trabajan con NAD como cofactor.

El aumento en la concentración intracelular de NADH devengará, post-cadena respiratoria y fosforilación oxidativa, en un aumento del ratio ATP/ADP.

Por su parte, el aumento de la relación NADH/NAD (y también el de ATP/ADP) también el inhibirá enzimas clave del ciclo de Krebs, a saber: la isocitrato deshidrogenasa, la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la malato deshidrogenasa.

La inhibición de la isocitrato deshidrogenasa es particularmente importante, dado, que como en cualquier situación metabólica de sobreabundancia energética, comenzará a acumularse isocitrato, el cual desplazará la reacción hacia el aumento de citrato. En este punto, vía lanzadera de citrato, éste será exportado al citosol. Aquí, la citrato liasa lo tendrá como sustrato de la reacción que cataliza, dando como productos acetil-CoA y oxalacetato.

El aumento de acetil-CoA citosólico devengará en la síntesis de ácidos grasos, vía acetil-Coa carboxilasa y acil-CoA sintasa.

Asimismo, el malonyl-CoA, producto de la carboxilación del acetil-CoA por la ACC, inhibirá a la CPT1, poniendole un freno a la beta oxidación de ácidos grasos.

Implicancias del consumo de etanol en la GLUCÓLISIS

El aumento del ratio NADH/NAD, así como el del ratio ATP/ADP, disminuirán considerablemente la velocidad de la glucólisis.

La fosfofructoquinasa 1 (PFK1), enzima clave en la regulación de la glucólisis, se inhibe con altas concentraciones de ATP y de citrato, las cuales aparecen en el metabolismo del etanol. La piruvato quinasa, otra de las enzimas regulables en la glucólisis es inhibida por altas concentraciones de ATP.

A esto se suma el hecho de que la gliceraldehído3-fosfato deshidrogenasa (enzima de la vía glucolítica) utiliza NAD como cofactor, y justamente el NAD escasea.

Hipoglucemia, gluconeogénesis, y ratio lactato/piruvato.

Como ya se aclaró, el aumento del ratio NADH/NAD, principalmente a nivel hepático, es uno de los fenómenos que se produce como consecuencia del metabolismo del alcohol.

Cuando el consumo de cantidades importantes de etanol se combina con un ayuno prolongado, puede sobrevenir una hipoglucemia. ¿Por qué?

Viene bien recordar que el lactato es materia prima para la gluconeogénesis, pero debe ser previamente oxidado a piruvato para poder entrar en la vía gluconeogénica. Esta oxidación catalizada por la lactato-deshidrogenasa (LDH) necesita de NAD como aceptor de los equivalentes de reducción. Como ya se dijo previamente, los NAD en su estado oxidado son un recurso escaso en una célula que esté metabolizando etanol. Por ende, el lactato no puede ser oxidado a piruvato, y no se puede iniciar la vía gluconeogénica desde este sustrato.

Es importante aclarar que la hipoglucemia no es un evento usual que derive del consumo de etanol. Mayormente sobreviene pasadas muchas horas de la ingesta de alcohol si es que la cantidad ingerida ha sido muy alta, si las reservas de glucógeno se han depletado y si no ha habido posteriormente ingesta de glúcidos. (6)⁠

Detrás de la lipogénesis: PPARalfa, SREBP1, AMPK, adiponectina, SIRT 1 y TNFalfa

El consumo de etanol genera las condiciones propicias para que el hígado se vuelva lipogénico. Si bien algunos de estos mecanismos radican en el mero hecho de un superávit energético, algunos otros son mucho más sutiles y complejos.

Es interesante cómo se puede observar el aumento de las vías lipogénicas tras la ingesta de etanol en tejidos extrahepáticos que sobreexpresan la ADH (9)⁠⁠. Lo que esto significa es que hay una relación evidente de causa efecto entre el metabolismo del alcohol y la lipogénesis.

Es un hecho que la ingesta crónica y excesiva de bebidas alcohólicas aumenta considerablemente las posibilidades de sufrir enfermedades hepáticas, tales como hígado graso y cirrosis. Se considera que la dosis cirrogénica de etanol oscila entre los 100g y los 180g por día para los hombres y de 30g a 60g por día para las mujeres, ambos durante un período de entre 10 y 25 años (1)⁠. Sin embargo, esto es una estimación, y esto depende también de muchas otras variables.

No es objetivo de este trabajo el describir los mecanismos que llevan al desarrollo de hepatopatías alcohólicas. Sin embargo, muchos de los mecanismos subyacentes son muy útiles para explicar la lipogénesis en términos amplios.

En el hígado, el balance entre síntesis y oxidación de ácidos grasos está dado fundamentalmente por un control muy fino ejercido por SREBP1 y PPARalfa.

SREBP1 (Sterol regulatory element bindg protein 1) es miembro una familia de factores de transcripción que regulan la síntesis de ácidos grasos a nivel hepático. La forma inactiva, también llamada inmadura, se encuentra en el citosol, y tras su activación, se transporta al núcleo para ejercer sus efectos transcripcionales, aumentando la expresión de enzimas lipogénicas.(10)⁠

PPARalfa es miembro de una familia de receptores nucleares que controla la transcripción de una serie de genes relacionados con el transporte y la oxidación de ácidos grasos.(11)⁠

SIRT1 es una enzima desacetiladora de histonas, cuya actividad ha sido relacionada con la longevidad, y que también juega un rol importante en el metabolismo de lípidos (10)⁠.

TNFalfa es una citoquina proinflamatoria producida por múltiples tipos celulares y, a su vez, con diferentes dianas. Está suficientemente comprobada su influencia en la fisiopatología hepática, tanto en aquellas relacionadas con el consumo de alcohol, como con las que no tienen relacion a esto.(12)

AMPK es una enzima de la familia de las quinasa que se conoce como el termostato energético de la célula. En relación al metabolismo de ácidos grasos, AMPK fosforila a ACC, inactivándola y a MCD, activándola. De este modo, aumenta la beta oxidación y disminuye la biosíntesis de ácidos grasos. Además, puede modular la actividad de SREPB1 evitando su activación y traslocación al núcleo. (13)

La adiponectina es una hormona peptídica secretada por el tejido adiposo. Algunos de sus efectos son antiinflamatorios, insulino-sensibilizantes, antiaterogénicos y antitrombóticos.(14,15)

Red de interacciones y sus efectos metabólicos.

El consumo etanol bloquea la capacidad de los PPARalfa de activar la transcripción, inhibiendo de ese modo la expresión de enzimas relacionadas con el transporte y la oxidación de ácidos grasos. (9)

Sin embargo, la responsabilidad parece subyacer a nivel molecular en el acetaldehído, que bloquea la capacidad de PPARalfa de unirse al ADN y de ejercer su actividad transcripcional en hepatocitos.(16)⁠

Por otra parte, el etanol puede inhibir de manera indirecta a PPARalfa a través del aumento de los radicales libres que se producen a causa de su metabolismo por citocromo P4502E1. (7)

Esto explicaría, en parte, la reducción en la oxidación de ácidos grasos, pero esto es solamente una parte del asunto. ¿Qué hay detrás de la lipogénesis?

El consumo de etanol aumentaría la actividad transcripcional de SREBP1 , que desembocaría entonces en la síntesis de una serie de enzimas relacionadas con la lipogénesis, incluidas la ACC, la AGS, la citrato-liasa, la enzima málica y la glicerofosfato acil transferasa. Este mecanismo podría estar causado no por el etanol en sí, sino por acetaldehído y mediado por la vía de las MAPK. (9)

De hecho, en estudios con cultivos celulares se ha visto que el etanol lleva al aumento en los niveles de SREBP1 maduro y a la inducción de mRNAs de enzimas lipogénicas. (11)

El consumo crónico etanol puede reducir los niveles circulantes de adiponectina, hormona peptídica sintetizada por el tejido adiposo.(17)⁠
Para echar un poco de luz sobre la relación de adiponectina y metabolismo hepático del alcohol, se puede narrar el siguiente estudio: en ratones con hígado graso inducido por el consumo de etanol, se administró adiponectina de manera exógena. Los resultados mostraron un mejoramiento en la condición, basada en tres eventos importantes:el aumento en la actividad de CPT1, lográndose de esa manera un mayor transporte de ácidos grasos hacia la mitocondria, ergo, una mayor betaoxidación; una disminución en la actividad de ACC y AGS, por ende de la síntesis de ácidos grasos; y, por último la disminución de la síntesis hepática de TNFalfa, una citoquina proinflamatoria.(10)⁠

Algunos estudios han demostrado que la mayor parte de los efectos de la adiponectina están mediados por AMPK y la vía de PPARalfa.(11)⁠

AdipoR2 es uno de los receptores de la adiponectina a nivel hepático. En estudios muy recientes en ratas, se ha visto que el etanol disminuye la la concentración mRNA y la expresión de AdipoR2. Esto, sumado a la disminución en la concentración circulante de adiponectina, disminuiría considerablemente su acción sobre el hepatocito. (13)⁠

TNFalfa juega un enorme papel en el desarrollo de trastornos hepáticos relacionados con el consumo de etanol.

TNFalfa y adiponectina tienen la capacidad de regularse entre sí de una manera antagónica. Esto quiere decir que a medida que aumenten las concentraciones circulantes de adiponectina, disminuirán las de TNF alfa, y viceversa. Asimismo, provocan efectos antagónicos sobre sus tejidos diana. (11)

Se ha visto que el consumo de etanol puede reducir los niveles circulantes de adiponectina a través de la activación de TNFalfa. De este modo, TNFalfa puede indirectamente, disminuir la actividad de AMPK y de PPARalfa. (11)

Además, se ha visto que TNFalfa puede aumentar la expresión de mRNAs de SREBP1 en ratas, así como también, promover la maduración de SREBP1 en hepatocitos en humanos. (10)⁠

La adiponectina ha demostrado también, la capacidad de activar, vía ciertos mediadores, a PPARalfa y a AMPK, así como también inhibir a SREBP-1. (7)⁠

La reducción en la actividad de AMPK mediada por el consumo de alcohol es uno de los factores que determina la reducción en la actividad de malonylCo-A descarboxilasa (MCD) y un aumento en la actividad de ACC, lo cual desemboca en una mayor síntesis de ácidos grasos.(11)⁠

La AMPK puede también regular a SREBP1 tanto de manera transcripcional como post transcripcional. Esto puede verse en estudios donde al aumentar la actividad de AMPK, disminuye la concentración de mRNA de SREBP1, así como también se acelera la degradación proteosomal de la forma madura de SREBP1.(11). Además, el consumo de etanol puede reducir los niveles de AMPK fosforilada en un 90%, por lo que habría una importantisima reducción en su actividad. (13)⁠

SIRT1 demostró capacidad de deacetilar a SREBP1, lo cual disminuye su actividad transcripcional (17)⁠, logrando, como consecuencia una disminución en la lipogénesis.

SIRT1 utiliza NAD como cofactor, el cual es un recurso escaso durante el metabolismo del etanol. Por ello, la función de SIRT1 se vería enormemente limitada.

El consumo de etanol logró reducir la concentración de mRNA y la expresión de SIRT1 en ratas en niveles de entre el 66% y el 80%.(13)

En el gráfico 2 puede observarse la compleja red de interrelaciones que involucran al etanol.

2

Gráfico 2. Fuente: (10)⁠

Conclusión.

El metabolismo del alcohol es un proceso sumamente complejo y que tiene implicancias fisiológicas y bioquímicas muchos más profundas de lo que se creía hace tan solo unos años.

Las intrincadas redes moleculares invitan al desafío de pensar de manera amplia y a indagar en consecuencia. Es lógico pensar que la investigación sobre este tema llevará a un entendimiento más completo que lleve a desarrollar posibles soluciones o tratamientos de las enfermedades relacionadas con su consumo.

Bibliografía.

1. Olalla M, Mar H. Tratado de Nutrición – Tomo 2. Capítulo 12. Segunda ed. Gil Hernandez A, editor. Medica Panamericana; 2010. 401-441 p.

2. Aragón C, Miquel M, Correa M, Sanchis-Segura C. Alcohol y metabolismo humano. Adicciones. 2002;14:23–42.

3. Metabolism A. NIH Public Access. 2013;16(4):667–85.

4. Sanchis Fortea M, Cuevas Badenes J, Sanchis Arnau M a. Enzimas del metabolismo del etanol: su posible contribución a la predisposición genética del alcoholismo. Adicciones. 1999;11:115–26.

5. De N, El ELALY, Ervioso SIN, Erebro MEYC. Universitat de Barcelona UB Universidad de León Universidad de Alcalá Madrid Programa de Altos Estudios Universitarios AEU en Neurociencias y Salud Mental . Máster en NSM o Máster en Neurociencias . Instituto de Neurociencias INSM . Monografía de la mater. 1485(54 11):4788–800.

6. Verster JC, Stephens R, Rohsenow DJ, Howland J, Ling J, Heffernan TM, et al. Current Drug Abuse Reviews. 2010;3(2).

7. Liu J. Ethanol and liver : Recent insights into the mechanisms of ethanol-induced fatty liver. 2014;20(40):14672–85.

8. Sanchis C, Aragón CMG. ¿Qué bebemos cuando bebemos? El papel del acetaldehído en el consumo de alcohol. Adicciones. 2007;19:5–11.

9. You M, Fischer M, Deeg M a., Crabb DW. Ethanol induces fatty acid synthesis pathways by activation of sterol regulatory element-binding protein (SREBP). J Biol Chem. 2002;277:29342-7.

10. Manuscript A. NIH Public Access. Changes. 2012;29(2):997–1003.

11. You M, Crabb DW. Recent advances in alcoholic liver disease II. Minireview: molecular mechanisms of alcoholic fatty liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol [Internet]. 2004;287:G1–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15194557

12. An L, Wang X, Cederbaum AI. Cytokines in alcoholic liver disease. Arch Toxicol [Internet]. 2012;86(9):1337–48. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24622832

13. Jiang Z, Zhou J, Zhou D, Zhu Z, Sun L, Nanji AA. The adiponectin-SIRT1-AMPK pathway in alcoholic fatty liver disease in the rat. Alcohol Clin Exp Res. 2015;39(3):424–33.

14. Wu Z-J, Cheng Y-J, Gu W-J, Aung LHH. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism [Internet]. Elsevier B.V.; 2014;63(9):1157–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24933398

15. Caselli C. Role of adiponectin system in insulin resistance. Mol Genet Metab [Internet]. Elsevier Inc.; 2014;113(3):155–60. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719214002923

16. Galli A, Pinaire J, Fischer M, Dorris R, Crabb DW. The Transcriptional and DNA Binding Activity of Peroxisome Proliferator-activated Receptor alpha Is Inhibited by Ethanol Metabolism. A novel mechanism for the development of ethanol induced fatty liver. J Biol Chem. 2000;276(1):68–75.

17. Manuscript A. NIH Public Access. Changes. 2012;29(4):997–1003.

 

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